NKT 세포의 발견과 역할
inkt 세포와 NKT 세포는 암 치료에 새로운 가능성을 제시하는 세포들입니다. inkt 세포는 자연면역의 일종으로, 다양한 종류의 지질 항원을 인식하여 암세포를 공격하는 역할을 합니다. NKT 세포는 획득면역의 일종으로, inkt 세포와 같은 지질 항원을 인식하여 암세포를 공격하는 역할을 합니다.
서울소망의원의 일본 암 치료
서울소망의원은 일본의 다수의 병원과 협력체제를 구축하여 암환자분의 치료를 위한 토탈케어 시스템을 운영하고 있습니다. 한국 의사선생님의 진단과 일본 의사선생님의 협업으로 보다 효과적인 치료를 제공하기 위함입니다.
2011년 노벨 생리학·의학상을 수상한 자연 면역계는 패턴 인식 수용체가 병원체에 공통된 구조를 인식하여 신속한 생체 방어를 달성합니다. 자연 면역계가 발동되면, 더욱 항원에 대해 더 높은 특이성과 친화성을 가진 획득 면역계가 T 세포와 B 세포에 의해 유도됩니다. 이 자연 면역계와 획득 면역계의 중간 역할을 하는 세포 중 하나로 NKT 세포가 알려져 있으며, 현재 알레르기나 암 등 다양한 분야에서 크게 주목받고 있습니다.
NKT 세포의 특성
NKT 세포는 T 세포 항원 수용체 (TCR)와 NK 수용체를 공유하는 세포로, 1990년대에 CD1 분자를 인식하는 새로운 림프구로 동일되었습니다. 일본에서는 야구치 카츠 선생님 (독립행정법인 이화학연구소 면역·알레르기과학총합연구센터·센터장)을 중심으로 연구가 진행되었습니다.
NKT 세포의 존재 양식은 일반적인 T 세포와 다르며, 간, 골수에 많이 분포합니다. 림프절이나 비장과 같은 림프 조직에는 많이 존재하지 않습니다. TCR 레파토리에도 특징이 있습니다. NKT 세포는 T 세포와 마찬가지로 TCR을 통해 항원을 인식하지만, 그 다양성은 부족하며 (invariant), 마우스에서는 α 사슬은 Vα14, β 사슬은 Vβ8.2, Vβ7, Vβ2, 인간에서는 α 사슬은 Vα24, β 사슬은 Vβ11만 알려져 있습니다.
이 때문에 NKT 세포는 invariant NKT 세포라고도 불립니다. (이하 iNKT 세포로 약칭합니다.) iNKT 세포의 TCR이 인식하는 항원도 비정형적이며, 일반적인 T 세포와 달리 당지질을 인식합니다. 인간의 iNKT 세포와 설치류의 iNKT 세포도 종을 넘어서 같은 당지질 항원을 인식하기 때문에, iNKT 세포에 의한 당지질 인식은 생체 방어에서 근본적인 역할을 가지고 있다고 생각됩니다.
inkt 세포의 기능
iNKT 세포는 자연 면역계의 일원으로, 병원체의 지질 항원을 인식하여 세포를 사멸시켜 감염을 방어하는 역할을 합니다. 또한, 자가 면역 질환의 억제와 암 면역 치료에도 관여하는 것으로 알려져 있습니다.
iNKT 세포는 다음과 같은 특징을 가지고 있습니다.
- T 세포 항원 수용체 (TCR)와 NK 수용체를 모두 가지고 있습니다.
- TCR은 병원체의 지질 항원을 인식합니다.
- IFN-γ와 IL-4와 같은 다양한 사이토카인을 분비합니다.
iNKT 세포의 역할
- T 세포 항원 수용체 (TCR)와 NK 수용체를 모두 가지고 있습니다.
- TCR은 병원체의 지질 항원을 인식합니다.
- IFN-γ와 IL-4와 같은 다양한 사이토카인을 분비합니다.
감염 방어
iNKT 세포는 병원체의 지질 항원을 인식하여 세포를 사멸시켜 감염을 방어하는 역할을 합니다. 특히, 세균이나 바이러스의 감염에 효과적인 것으로 알려져 있습니다.
자가 면역 질환의 억제
iNKT 세포는 자가 면역 반응을 억제하는 역할도 합니다. 자가 면역 반응은 우리 몸의 정상 세포를 공격하여 류마티스 관절염이나 1형 당뇨병과 같은 질환을 일으킬 수 있습니다. iNKT 세포는 자가 면역 반응을 일으키는 T 세포의 활성을 억제함으로써 이러한 질환을 예방하는 것으로 생각됩니다.
암 면역 치료
iNKT 세포는 암세포를 공격하는 역할도 합니다. 암세포는 종종 특정 지질 항원을 발현하는데, iNKT 세포는 이러한 항원을 인식하여 암세포를 사멸시킬 수 있습니다. iNKT 세포를 이용한 암 면역 치료는 현재 활발히 연구되고 있습니다.
iNKT 세포의 새로운 역할
최근 연구에 따르면, iNKT 세포는 감염, 알레르기, 암 이외에도 다양한 역할을 수행하는 것으로 나타났습니다.
기침과 천식의 조절
IL-17RB 발현 iNKT 세포는 기침과 천식의 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다. IL-17RB 발현 iNKT 세포가 감소한 쥐는 기침과 천식에 취약한 것으로 나타났습니다.
심장 건강의 유지
iNKT 세포는 심장 건강의 유지에도 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다. iNKT 세포가 감소한 쥐는 심장병에 취약한 것으로 나타났습니다.
신경계의 보호
iNKT 세포는 신경계의 보호에도 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다. iNKT 세포가 감소한 쥐는 신경퇴행성 질환에 취약한 것으로 나타났습니다.
신경계의 보호
iNKT 세포는 신경계의 보호에도 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다. iNKT 세포가 감소한 쥐는 신경퇴행성 질환에 취약한 것으로 나타났습니다.
inkt세포의 항원
iNKT 세포는 병원체의 지질 항원을 인식하여 감염을 방어하고, 자가 면역 질환을 억제하며, 암을 치료하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. iNKT 세포의 항원으로는 내인성 항원과 외인성 항원이 있습니다.
내인성 항원은 우리 몸의 세포에 존재하는 항원으로, iNKT 세포의 TCR에 의해 인식됩니다. 대표적인 내인성 항원으로는 리소좀의 구성 성분인 iGb3가 있습니다. iGb3는 암세포에서도 발현되기 때문에, iNKT 세포를 이용한 암 치료에 대한 연구가 활발히 진행되고 있습니다.
외인성 항원은 병원체에 존재하는 항원으로, iNKT 세포의 TCR에 의해 인식됩니다. 대표적인 외인성 항원으로는 세균의 지질 항원이 있습니다. 세균의 지질 항원은 세균의 감염을 방어하는 데 중요한 역할을 합니다. 또한, iNKT 세포를 이용한 세균 감염 치료에 대한 연구가 진행되고 있습니다.
최근 연구에 따르면, iNKT 세포의 활성에는 당뿐만 아니라 지방산도 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다. 지방산은 iNKT 세포의 TCR의 활성화를 돕고, 세포 사멸을 유도하는 데 관여합니다
MHC 클래스 I형 당단백질 CD1
CD1은 MHC 클래스 I 유사 당 단백질로, 병원체의 지질 항원을 인식하여 면역 반응을 유도하는 역할을 합니다. CD1은 감염, 자가 면역 질환, 암 등 다양한 질환 치료에 적용될 가능성이 있는 것으로 기대됩니다.
CD1의 구조와 기능
CD1은 MHC 클래스 I과 유사한 구조를 가지고 있습니다. MHC 클래스 I은 세포 내의 항원 단편을 인식하여 T 세포를 활성화하는 역할을 합니다. CD1은 MHC 클래스 I과 마찬가지로 β2 마이크로글로불린을 결합하지만, 항원 결합 부위의 구조가 다릅니다. MHC 클래스 I은 친수성 홈 구조를 가지고 있어 세포 내의 친수성 항원 단편을 결합하는 반면, CD1은 소수성 홈 구조를 가지고 있어 병원체의 지질 항원을 결합합니다.
CD1의 종류
인간에게는 두 그룹의 CD1 분자가 모두 존재하지만, 쥐나 토끼에는 그룹 2의 CD1 분자(CD1d)만 존재합니다.
iNKT 세포는 이 그룹 2에 속하는 CD1d와 당지질의 복합체를 특이적으로 인식합니다.
iNKT의 검출과 CD1d 테트라머
테트라머는 예를 들어 세포 표면의 수용체에 결합하는 리간드 분자를 사량체화시킨 복합체를 말합니다. 면역학 분야에서는 MHC 클래스 I 분자의 테트라머가 가장 유명합니다.
일반적으로 MHC/펩티드 복합체나 CD1d/리간드 복합체가 TCR과 결합하는 친화력은 낮고, 양자의 결합 상태를 유지하는 것은 어렵습니다.
따라서 MHC 분자와 항원의 복합체를 인공적으로 사량체화함으로써 대상이 되는 TCR에 대한 결합력을 강화시켜 특정 TCR을 발현하는 T세포 또는 NKT 세포를 검출할 수 있습니다.
α-GalCer/CD1d 테트라머는 iNKT 세포만 반응하기 때문에 가장 정확하게 iNKT 세포를 검출할 수 있는 방법으로 여겨집니다.
실제로 CD1d 테트라머 또는 TCR에 대한 항체를 반응시킨 세포 집단을 각각 비교해 보면 검출되는 세포의 비율이 일치하지 않는 것으로 보고되고 있습니다.
iNKT 세포의 암 면역요법
최근에는 iNKT 세포를 이용한 암 면역요법이 이루어지고 있습니다. 이 방법에는 몇 가지 장점이 있습니다. 먼저 iNKT 세포는 인공적으로 합성한 α-GalCer로 활성화할 수 있기 때문에 활성화 제어가 용이합니다.
또한 α-GalCer에 의해 활성화된 iNKT 세포는 복합적인 항종양 효과가 기대됩니다. 암에 대한 직접적인 작용으로는 퍼포린이나 그랜자임 등에 의한 세포상해 활성이 꼽힙니다.
또한 간접적인 작용으로는 대량으로 생산되는 IFN-γ 등의 사이토카인이나 수지상세포의 성숙에 따른 IL-12 생산 등에 의한 NK세포나 CD8 양성 T세포의 작용을 증강시키는 adjuvant 효과가 꼽힙니다. 즉, 자연면역 활성화 요법과 CTL 요법의 좋은 점을 겸비한 방법이라고도 할 수 있습니다.
치바대학의 모토하시 신이치로 교수, 나카야마 슌켄 교수 그룹에서는 2001년부터 폐암을 대상으로 두 종류의 임상시험을 진행하고 있습니다. 하나는 환자 말초혈액에서 유도한 수지상세포에 α-GalCer를 펄스한 후 다시 체내로 돌려 iNKT 세포를 활성화시키는 수지상세포 요법입니다.
수지상세포 투여 후에 IFN-γ를 생산하는 세포 수가 증가한 증례에서는 동 반응이 나타나지 않은 증례보다 전체 생존기간의 연장이 확인되고 있습니다. 이 치료법은 후생노동성으로부터 제3항 선진의료(고도의료)로 인정받고 있습니다.
또 다른 하나는 iNKT 세포의 기능 회복을 목표로 in vitro에서 증식시킨 iNKT 세포를 체내에 투여하는 방법입니다. 또한 치바대학 이비인후과의 오카모토 미코토 교수와 공동으로 두경부암에 대해서도 마찬가지로 임상시험이 진행되어 폐암과 마찬가지로 양호한 결과가 보고되고 있습니다.
결론
iNKT 세포는 발견 당시 그 생리적 활성화 물질은 불분명했지만 그 기능이 다양할 것으로 예상되었습니다.
현재 진행 중인 임상 응용 사례로는 당지질 리간드를 이용한 면역 활성화를 이용한 암 치료가 주목받고 있지만, 최근 발견된 감염증 병원균 유래의 리간드를 생각하면 NKT 요법은 병원성 미생물 감염의 치료 등에도 크게 기여할 수 있습니다.
또한 NKT 세포는 다양한 염증 반응을 촉진하는 방향으로 작용하기 때문에 자기면역 질환이나 알레르기 등에서 볼 수 있는 과도한 면역 반응을 억제하는 접근의 일환으로 NKT 세포의 작용이나 증식을 제어하는 방법의 개발도 기대됩니다.